تأثير تجويز سولفات آهن بر ميزان هموگلوبين A2
مهرنوش كوثريان (M.D.)[*] محمدرضا مهدوي (M.Sc)** ناصر ولايي ***(M.Sc)
فرانك رهبر (M.D.)**** مرتضي مرادي (M.D.) *****
چكيده
سابقه و هدف: تشخيص حاملين ژن بتاتالاسمي به منظور مشاوره و پيشگيري از توليد بيماران دچار تالاسمي از اهميت زيادي برخوردار است. اساس تشخيص ميزان هموگلوبين A2 است. گفته شده كه همزماني آنمي فقر آهن با بتاتالاسمي موجب ساخته نشدن هموگلوبين A2 و در نتيجه مخفي شدن تشخيص بتاتالاسمي ميگردد. لذا در طرح غربالگري كشوري متقاضيان ازدواج به كساني كه دچار ميكروسيتوز و هيپوكرومي با Hb A2 نرمال باشند به مدت يك ماه قرص سولفات آهن تجويز شده و مجدداً آزمايشات تكرار ميشود. موارد و نتايج اين مداخله ثبت و گزارش نميشود. به منظور روشن ساختن تأثير تجويز سولفات آهن بر تشخيص بتاتالاسمي مينور در سالهاي 78 و 79 اين مطالعه انجام شد.
مواد و روشها: مطالعه يك كارآزمايي باليني باز بود. افراد مورد مطالعه دو گروه بودند. گروه اول شامل مادران بيماران تالاسميك مراجعه كننده به بيمارستان بوعلي بود كه قطعاً دچار تالاسمي مينور بوده و به لحاظ جنس و موقعيت اجتماعي- اقتصادي احتمال وجود فقر آهن هم در آنها وجود داشت. گروه دوم شامل كساني بود كه قبل از ازدواج براي بتاتالاسمي مينور در آزمايشگاه مركز بهداشت استان غربالگري شده و دچار ميكروسيتوز FL)80 ≥ (MCV بودند ولي نرمال داشتند (5/3%< Hb A2). براي هر يك از موارد به مدت يك ماه روزانه دو قرص سولفات آهن تجويز شد. CBC، اندكسهاي گلبولي Hb A2، سطح سرمي Iron، TIBC و Ferritin قبل و پس از مداخله كنترل گرديد. درصد اشباع ترانسفرين (SI) محاسبه شد. مبتلا به فقر آهن به كسي اطلاق شد كه 16%≥ SI و ng/ml 15 ≥ ferritin داشته باشد. براي مقايسه نتايج قبل و بعد از مداخله آزمون t زوج استفاده شد.
يافتهها: گروه اول شامل 27 خانم با ميانگين سني 36 سال مبتلا به تالاسمي مينور بود كه همگي Hb A2 بالاي 5/3 درصد داشتند (7/0 ± 5/5). هشت نفر (40 درصد) كمخوني فقر آهن نيز داشتند. در تمام موارد قبل از مداخله Hb A2 بالاي حد تشخيص بود. حتي در آنهايي كه فقر آهن داشتند تغييرات وضعيت آهن قبل و پس از مداخله بارز نبود. در گروه دوم، 20 نفر (12 مرد و 8 زن با ميانگين سني 8/20 سال) در مطالعه شركت كردند. در اين گروه 9 نفر دچار فقر آهن بودند. تجويز سولفات آهن ميزان هموگلوبين A2 را در كل گروه (قبل 3/0 ± 9/2 درصد و بعد 2/0 ± 9/2 درصد) تغييري نداد. تغييرات وضعيت آهن بارز و نشاندهنده مصرف آهن بود.
استنتاج: تجويز آهن باعث تغيير معنيدار Hb A2 نميشود. توصيه ميشود اطلاعات طرح كشوري ثبت، استخراج و تحليل و گزارش گردد.
واژههاي كليدي: آهن، سولفاتها، هموگلوبين A2، تالاسمي |
مقدمه
شايعترين بيماري ارثي كشور كمخوني بتاتالاسمي ماژور ميباشد. بيماري به فرم اتوزومال مغلوب منتقل ميشود. مبتلايان به فرم ماژور دچار كمخوني شديد ميشوند كه در تمام عمر محتاج مراقبتهاي درماني هستند (1). برنامههاي كنترل و ريشهكني بيماري تالاسمي ابتدا از سال 1369 در سطح كشور شروع شد (2). به خاطر اهميت بيماري و امكان تشخيص و مشاوره ژنتيك افراد مينور از سال 1371 ابتدا در استانهايي كه تعداد زيادي بيمار داشتند برنامه غربالگري زوجهاي در شرف ازدواج و بعضي گروههاي ديگر شروع شد و از سال 1375 در تمام كشور در حال انجام است (3). حاملين ژن داراي گلبولهاي كوچكتر و كمرنگتر از طبيعي ميباشند (ميكروسيتوز با fl 80 ≥ MCV و هيپوكرمي يا pg 25 ≥ MCH) كه اساس غربالگري اوليه ميباشد (2). براي افراد مشكوك اندازهگيري Hb A2 به روش كروماتوگرافي ستوني تعويض يوني انجام ميشود. ميزان هموگلوبين A2 افراد طبيعي 5/1 تا 5/2 درصد ميباشد. حد تشخيص Hb A2 5/3 درصد است. به اين معنا كه افراد هتروزيگوت از 5/3 تا حداكثر 7 درصد هموگلوبين از نوع A2 دارند (2). علت شايع ديگر براي ايجاد ميكروسيتوز و هيپوكرومي آنمي فقر آهن ميباشد. گرچه ذكر شده است كه مبتلايان به تالاسمي مينور جذب آهن گوارشي بهتري دارند (4) ولي چنانچه منابع آهن در رژيم غذايي بسيار محدود باشد و يا بيمار به دليلي خون از دست بدهد در عين حال ميتواند دچار آنمي فقر آهن به همراه تالاسمي مينور باشد.
درباره تشخيص افتراقي آنمي فقر آهن از بتاتالاسمي مينور كارهاي زيادي انجام شده و فرمولهاي متعددي نيز در منابع خارجي و داخلي جهت اين تشخيص پيشنهاد شده است (3). اما در مورد تشخيص به منظور مشاوره ژنتيك قبل از ازدواج و به خصوص توأم بودن هر دو پديده هيچ كدام از فرمولها حساسيت و اختصاصيت كافي را ندارند و تمام منابع بر لزوم
اندازهگيري Hb A2 اتفاق نظر دارند. در كتب هماتولوژي معتبر ذكر شده است كه چنانچه فردي دچار آنمي فقر آهن باشد (به خصوص اگر هموگلوبين به زير 7 نزول كرده باشد) ممكن است ميزان Hb A2 به صورت كاذب به زير حد تشخيص (5/3 درصد) برسد (3، 5). به همين دليل در طرح كشوري تشخيص مبتلايان به بتاتالاسمي مينور چنانچه فردي دچار ميكروسيتوز و هيپوكرومي بوده و هموگلوبين A2 نرمال داشته باشد، به مدت 1 ماه تحت درمان خوراكي سولفات آهن (روزانه 2 قرص) قرار ميگيرد و سپس مجدداً CBC و Hb A2 اندازهگيري ميشود (5). در اين طرح موقعيت ذخاير آهن فرد مزبور قبل و پس از تجويز آهن بررسي نميشود. در آزمايش دوم چنانچه وضعيت به همان فرم سابق باشد، احتمال وجود آلفاتالاسمي و انواع نادرتر بتاتالاسمي مطرح ميشود. دكتر مجيد (1376) در مطالعهاي كه در جريان غربالگري 8018 دانشآموز تهراني انجام شد، به اين نتيجه رسيد كه در 11 نفر اين مداخله باعث تغيير تشخيص شده است (6). در استان مازندران 18 درصد مردم دچار آنمي فقر آهن ميباشند (7) و همچنين حدود 10 درصد مردم دچار بتاتالاسمي مينور هستند (8، 9)، لذا توأم بودن اين دو حالت به خصوص در بچهها و خانمها بايد شايع باشد.
در برخي مطالعات خارجي مسأله كم توليد شدن هموگلوبين A2 به ليل فقر آهن را منتفي دانستهاند (10). با گذشت حداقل 5/4 سال از برنامه كشوري هنوز گزارشي مبني بر اين كه چند درصد از افرادي كه غربالگري شدهاند احتياج به مصرف آهن داشتهاند و اين مداخله باعث شده كه چه تعدادي (درصد) تشخيص بتاتالاسمي مينور پيدا كنند، منتشر نشده است. متأسفانه حتي موارد فوق ثبت و گزارش نميشود. لذا به منظور پاسخ به اين سؤال كه آيا همراهي فقر آهن با بتاتالاسمي مينور ميتواند Hb A2 را به زير حد تشخيص برساند و آيا تجويز سولفات آهن و برطرف نمودن فقر آهن باعث افزايش با ارزش هموگلوبين A2 (كمتر از 5/3 درصد به 5/3 درصد يا بيشتر) ميشود يا خير، اين مطالعه در سالهاي 78 و 79 در شهر ساري انجام شد (11).
مواد و روشها
مطالعه يك كارآزمايي باليني باز بود. افراد مورد مطالعه دو گروه بودند. گروه اول از مادران بيماران تالاسميك (Obligate minor) انتخاب شدند كه به لحاظ جنس و وضعيت اقتصادي احتمال وجود آنمي فقر آهن در آنها بيشتر بود. پس از توضيح طرح و كسب رضايت از هر كدام 5 ميليليتر خون در ساعت 8 صبح و در وضعيت ناشتا گرفته شد. CBC با دستگاه Cell counter ساخت آمريكا و Hb A2 به روش كروماتوگرافي ستوني تعويض يوني با كيت پادتن طب در همان روز انجام شد. سرم جدا شده و در 20- درجه سانتيگراد براي اندازهگيري آهن، TIBC و فريتين نگهداري شد. به بيماران تعداد 100 قرص سولفات فرو 150 ميليگرمي (كارخانه داروپخش) داده شد و از آنها خواسته شد كه روزي دو عدد مصرف نمايند. يك ماه بعد مجدداً خونگيري، آزمايشات و انجماد نمونه سرم انجام شد. گروه دوم از بين متقاضيان آزمايش غربالگري قبل از ازدواج يكي از مراكز بهداشت ساري انتخاب شدند. اينها افرادي بودند كه دچار ميكروسيتوز و هيپوكرمي بوده و هموگلوبين A2 طبيعي داشتند. براي اين گروه نيز عيناً روش فوق انجام شد. تشخيص آنمي فقر آهن براساس فريتين مساوي يا كمتر از ng/ml 15 و يا اندكس اشباع آهن (%16≥) داده شد. آهن و TIBC با كيت شركت زيست شيمي و با دستگاه اسپكترومتر (كلن آلمان) انجام شد. تمام نمونهها با هم و با يك كيت انجام شدند و نمونهها كدگذاري شدند و تكنسين آزمايشگاه از هويت و تأخر و تقدم نمونهها اطلاعي نداشت. براي مقايسه متغيرهاي كمّي از آزمون t زوج و براي متغيرهاي كيفي از آزمون مكنمار استفاده شد.
يافتهها
37 زن دچار بتاتالاسمي مينور با ميانگين سني 36 سال (22 تا 45) در مطالعه شركت كردند. يافتههاي آزمايشگاهي قبل و پس از مصرف سولفات آهن در جدول شمارة 1 نمايش داده شده است.
|
جدول شمارة 1: ميزان پارامترهاي خوني قبل و بعد از تجويز سولفات آهن در
زنان دچار تالاسمي مينور در شهرستان ساري در سال 1379 |
|
پارامتر |
قبل SD±Mean |
بعد SD±Mean |
اختلاف |
درصد اختلاف |
|
Hb(g/dl) |
7/0 ± 6/10 |
9/0± 4/10 |
2/0 |
8/1 |
|
MCV (fl) |
2/11 ± 9/62 |
4/4 ± 9/62 |
0 |
0 |
|
MCH (pg) |
7/1 ± 3/21 |
3/1 ± 6/20 |
7/0 |
3/3 |
|
Iron (mcg/d) |
33 ± 8/83 |
6/43 ± 4/85 |
6/1 |
9/1 |
|
TIBC (mcg/dl) |
6/58 ± 389 |
3/53 ± 6/387 |
4/1 |
3/0 |
|
SI(%) |
1/8 ± 9/21 |
7/8 ± 23 |
1/1 |
5 |
|
Ferritin(ng/ml) |
61 ± 7/59 |
5/54 ± 65 |
3/5 |
9/8 |
|
HbA2(%) |
7/0 ± 5/5 |
7/0 ± 2/5 |
2/0 |
5 |
|
- تعداد 27 نفر |
در تمام 27 مورد هموگلبين A2 در اولين آزمايش بالاتر از حد تشخيص (5/3 درصد) بود. پس از تجويز آهن، هموگلوبين A2 به ميزان مختصري افت كرد. ولي ارزش تشخيصي ندارد. هشت نفر (30 درصد) از افراد، دچار فقر آهن بودند. در اين افراد و نيز كل گروه تفاوت معنيداري در ميزان SI و فريتين حاصل نشده كه نشان دهنده عدم مصرف آهن يا عدم جذب آن است. در مورد گروه دوم از بين 1258 نفري كه براي آزمايش قبل از ازدواج مراجعه كرده بودند تعداد 20 نفر انتخاب شدند. دوازده مرد و 8 زن با ميانگين سني 8/20 سال در مطالعه شركت كردند. در يك مورد آزمايشگاه مركز بهداشت استان ميزان هموگلوبين A2 را 3 درصد گزارش كرده بود كه در آزمايش اوليه ما 2/4 درصد بود. اين فرد دچار فقر آهن نبود و پس از مصرف آهن هموگلوبين A2 به 1/3 درصد نزول كرد. در هر حال نتايج اين فرد از محاسبات متغيرهاي كمّي حذف شد ولي در جدول مكنمار وارد شد. تغييرات پارامترهاي خوني گروه دوم در جدول شمارة 2 آورده شده است. همانطور كه ملاحظه ميشود اين گروه قرصها را مصرف كردهاند، زيرا تفاوت فريتين بارز است اما تغييرات MCH و MCV مختصر بوده و HbA2 اصلاً تفاوتي نكرده است.
|
جدول شمارة 2: ميزان پارامترهاي خوني قبل و پس از تجويز آهن در متقاضيان ازدواج شهرستان ساري در سال 1379 |
|
پارامتر |
قبل SD±Mean |
بعد SD±Mean |
متوسط تغييرات |
درصد تغييرات |
P value |
|
Hb(g/dl) |
4/1 ± 5/12 |
4/1 ± 8/12 |
3/0 |
4/2 |
NS |
|
MCV (fl) |
4/7 ± 6/74 |
6 ± 76 |
4/1 |
3/1 |
NS |
|
MCH (pg) |
8/6 ± 26 |
6/6 ± 2/26 |
2/0 |
76/0 |
NS |
|
Iron (mcg/d) |
7/39 ± 5/75 |
7/49 ± 4/99 |
9/23 |
6/31 |
NS |
|
TIBC (mcg/dl) |
6/65 ± 5/411 |
1/32 ± 9/399 |
6/11 |
28 |
NS |
|
SI(%) |
8/9 ± 6/18 |
1/10 ± 5/24 |
9/0 |
7/31 |
NS |
|
Ferritin(ng/ml) |
1/66 ± 5/57 |
5/17 ± 7/78 |
2/12 |
9/36 |
001/0 p< |
|
HbA2(%) |
3/0 ± 9/2 |
2/0 ± 9/2 |
0 |
0 |
NS |
|
- تعداد 20 نفر
- NS = اختلاف معنيدار نيست. |
هموگلوبين A2 در يك مورد از زير حد تشخيص به بالاي حد تشخيص رسيد. اين مورد مرد 18 سالهاي بود كه به نظر ميرسد دارو را كامل مصرف نكرده باشد چون تفاوتهاي اندكي بين دو آزمايش وجود داشت. نتايج پارامترهاي خوني اين فرد در جدول شمارة 3 نمايش داده شده است. حال اگر به ميزان هموگلوبين A2 به شكل يك متغير كيفي نگاه كنيم آزمون مكنمار تفاوت را معنيدار نشان ميدهد. اگر تمام افرادي را كه فقر آهن داشتند با هم يكجا كنيم (17 نفر)، تغييرات SI و فريتين معنيدار و نشان دهنده مصرف آهن بود ولي باز هم هموگلوبين A2 تغيير محسوسي نكرده است.
مقايسه يافتههاي قبل و بعد از مداخله در جدول شمارة 4 نشان داده شده است.
|
جدول شماره 3: پارامترهاي خوني در اثر تجويز سولفات آهن در يك فرد ساري 1379 |
|
پارامتر |
قبل SD±Mean |
بعد SD±Mean |
|
RBC(X106/ml) |
59/5 |
79/5 |
|
Hb(g/dl) |
6/11 |
9/11 |
|
Hct(%) |
2/36 |
3/37 |
|
MCV(fl) |
60 |
62 |
|
MCH(pg) |
21 |
3/21 |
|
MCHC(%) |
1/32 |
9/32 |
|
RDW(%) |
5/15 |
5/15 |
|
Iron(mcg/dl) |
93 |
106 |
|
TIBC(mcg/dl) |
399 |
410 |
|
SI(%) |
7/19 |
9/21 |
|
Ferritin(ng/ml) |
79 |
90 |
|
HBA2(%) |
3/3 |
2/4 |
|
جدول شماره 4: ميزان پارامترهاي خوني قبل و بعد از تجويز آهن در شهرستان ساري در سال 1379 |
|
|
|
|
تغييرات |
|
|
پارامتر |
قبل SD±Mean |
بعد SD±Mean |
مقدار |
درصد |
P value |
|
Hb(g/dl) |
7/0 ± 8/10 |
8/1 ± 4/11 |
6/0 |
5/5 |
NS |
|
SI(%) |
6 ± 10 |
5/8 ± 2/32 |
4/13 |
132 |
05/0 P< |
|
Ferritin(ng/ml) |
2/75 ± 45 |
2/42 ± 6/57 |
6/12 |
28 |
05/0 P< |
|
HbA2(%) |
5/1 ± 4 |
3/1 ± 4 |
0 |
0 |
NS |
|
- تعداد 17 نفر
- NS = اختلاف معنيدار نيست. |
بحث
تحقيق نشان داد كه در هيچ يك از كساني كه قطعاً حامل ژن تالاسمي هستند HbA2 كمتر از حد تشخيص نبود. حتي در حضور فقر آهن ممكن است بعضي از انواع موتاسيونهاي بتا با افزايش نسبي يا حتي عدم افزايش HbA2 همراه باشند (2). ولي در مورد موتاسيون اين منطقه به نظر نميرسد چنين نگراني موجود باشد. بررسي پرونده 226 فرد قطعاً مينور (والدين) نيز نشان داد كه هموگلوبين A2 9/0 ± 5 درصد و حداقل 5/3 درصد بوده است (12). در غربالگري قبل از ازدواج نيز با اين كه نشان داده شد قرص آهن مصرف شده است تغييرات HbA2 به لحاظ آماري معنيدار نبود ولي در يك مورد از زير حد تشخيص به بالاي آن رسيده بود. در مقابل در يك مورد كه در آزمايشگاه رفرانس زير حد تشخيص بود، در آزمايش گروه تحقيق بالاي حد تشخيص به دست آمد. اين امر لزوم دقت در آزمايش هموگلوبين A2 را نشان ميدهد.
Ghosh و همكاران (1985) در جريان غربالگري پره ناتال در چين دريافتند كه توأم بودن فقر آهن عامل پايين بودن HbA2 از حد تشخيص نيست (10).
Steinberg (1993) در مطالعه يك فاميل آمريكايي آفريقايي كه داراي موتاسيون 88 بودند، به اين مسأله برخورد كرد كه دو فرد اين فاميل كه دچار آنمي فقر آهن هم بودند داراي HbA2 بالاي حد تشخيص هستند. او
چنين نتيجهگيري نمود كه موتاسيونهاي ناحيه Promotor ژن با ميزانهاي بالاتر از انتظار HbA2 همراه است (12). Weatherall نيز چنين توجيهي را دارد (1).
مجيد (1376) در بررسي 8018 دانشآموز دبيرستاني تهران كه به طور تصادفي انتخاب شده بودند، به 261 نفر برخورد كرد كه احتياج به مصرف آهن داشتند. اين عده 2/3 درصد كل جمعيت را شامل ميشدند. ذكر نشده است كه چند درصد كل دانشآموزان دچار ميكروسيتوز بودهاند و تشخيص قطعي تالاسمي مينور در چند درصد داده شد. از افرادي كه قرص آهن برايشان تجويز شد، 91 نفر به اندازهگيري مجدد HbA2 نياز داشتند (6). از اين جمله احتمالاً استنباط ميشود كه در بقيه پس از تجويز آهن ميكروسيتوز از بين رفته بود يعني شايد 170 نفر (2 درصد دانشآموزان) فقر آهن داشتند. اندكسهاي اين گروه قبل و پس از مداخله گزارش نشدند. هموگلوبين A2 اين 91 نفر از 88/2 درصد به 05/3 افزايش يافته بود كه اين تغيير به لحاظ آماري معنيدار بوده است. هموگلوبين اين افراد قبل از دريافت قرص آهن 05/14 و پس از مصرف آهن 82/14 بود كه اين رقم نيز به لحاظ آماري شديداً معنيدار بوده است. جالب اين كه اين محدوده هموگلوبين در هيچ گروه سني و جنسي آنمي محسوب نميشود.
همچنين وضعيت ذخاير آهن هيچ يك از افراد قبل و پس از مداخله بررسي نشده بود. در نهايت اين مداخله باعث شد 11 نفر كه مشكوك به بتاتالاسمي مينور بودند پس از مصرف آهن تشخيص قطعي پيدا كنند. محققين چنين نتيجه گرفتند كه قرص آهن در بيماراني كه در معرض ابتلا به كمخوني فقر آهن هستند ميتواند باعث افزايش معنيداري در ميزان HbA2 گردد. از اين توصيه و با توجه به هموگلوبين افراد فوقالذكر ميتوان استنباط نمود كه حتي لازم نيست افراد دچار آنمي باشند وبهتر است براي همه (از ابتدا از غربالگري يك ماه قرص آهن تجويز شود.
در حال حاضر مطابق پروتكل غربالگري كشوري براي تعدادي از مراجعين مراكز بهداشت به مدت يك ماه قرص سولفات آهن تجويز ميگردد. اما اين اطلاعات جمعآوري و ثبت نميگردند. لازم است معلوم شود به چه درصدي از مراجعين آهن تجويز ميشود؟ چه تغييراتي در HbA2 و CBC روي ميدهد؟ در چه تعدادي (درصد) تشخيص بتاتالاسمي مينور قطعي ميگردد؟
تقاضا ميشود اين اطلاعات بسيار مهم جمعآوري و گزارش شود تا اگر لازم باشد تجديدنظري در پروتكل غربالگري انجام شود.
فهرست منابع
1. Higgs DR, Weatherall DJ. Clinical heamatology, the heamogolobinopatheis. Balliere Tindall. 1993; 6(1): 151-176.
2. طرح كنترل و ريشهكني بيماري تالاسمي. معاونت پژوهشي وزارت بهداشت درمان و آموزش پزشكي، سال 1368.
3. طرح پيشگيري از بروز موارد جديد و شناسايي ناقلين تالاسمي. اداره كل مبارزه با بيماريهاي معاونت بهداشتي وزارت بهداشت، درمان و آموزش پزشكي، دي ماه سال 1374.
4. Rosatelli G, Leoni GB, Tuveri T, Scalas MT. Heteroz yhous best thalassemia; relationship between the hematological phenotype and the type of beta thalassemia mutations. Am J Hem. 1992 Jan; 39(1): 1-4.
5. قانعي مصطفي راهنمايي پيشگيري از تالاسمي (ويژه پزشكان) چاپ اول تهران: بنياد امور بيماريهاي خاص.
6. مجيد محمد، پاكباز زهرا. بررسي تأثير تجويز آهن خوراكي بر مقدار HbA2 در افراد مشكوك به ابتلاي بتاتالاسمي مينور و كمخوني فقر آهن. تلاسمي دو فصلنامه انجمن تالاسمي ايران، 1376؛ شماره 12: صفحات 38 و 39.
7. مجموعه آموزشي پيشگيري و كنترل كمبود آهن و كمخوني ناشي از آن. اداره تغذيه معاونت امور بهداشتي، 76- 1375: صفحات 12 و 13.
8. كوثريان مهرنوش. بررسي موارد تالاسمي مينور در دانشآموزان پسر شهرستان ساري در سال 1369. مجموعه مقالات سومين كنگره بيماريهاي كودكان دانشگاه علوم پزشكي تهران. صفحه 91.
9. خلاصهاي از فعاليتهاي انجام شده در برنامه كشوري پيشگيري از بروز موارد جديد بتاتالاسمي ماژور و شناسايي بتاتالاسمي مينور 76- 75 اداره كل پيشگيري و مبارزه با بيماريها- اداره ژنتيك و سرطان وزارت بهداشت، درمان و آموزش پزشكي. مهر
10. Ghosh A, Woo JS, Wan CW, Machnery C. Evaluation of a prenatal screening procedure for beta thalassemia carriers in a Chinese population based on the mean corpuscular volume (MCV). Prenat Diagn. 1985; 5(1): 59- 65.
11. آريانپور رضا، مهدويپور رضا، نظيفي عليحسن. بررسي وضع باليني و آزمايشگاهي بيماران مبتلا به تالاسمي ماژور بيمارستان بوعلي ساري در سال 1376، ساري: دانشگاه علوم پزشكي مازندران.
12. Steinberg MH. Case report: effects of iron deficiency and the-88 C-T mutation on HbA2 levels in beta thalassemia. Am J Med Sci. 1993 May; 305(5): 312-3.
13. Mehta BC, Pandya BC. Iron status of beta thalassemia carries. Am J Hem. 1987 Fed 24(2): 137- 141.
B اين تحقيق طي شماره 35- 78 در شوراي پژوهشي دانشگاه ثبت گرديده و با حمايت مالي دانشگاه علوم پزشكي مازندران انجام پذيرفته است.
[*] دانشيار، عضو هيأت علمي دانشگاه علوم پزشكي مازندران * ساري: خيابان پاسداران- بيمارستان بوعلي
** دكتراي علوم آزمايشگاهي، استاديار دانشگاه علوم پزشكي مازندران *** عضو هيأت علمي دانشگاه علوم پزشكي شهيد بهشتي
**** پزشك عمومي ***** پزشك عمومي